Les Cylons, robots humanoïdes créés par les humains et dont ils sont devenus les ennemis jurés, ont complètement disparu de l'univers connu depuis la signature d'une trêve une quarantaine d'années plus tôt. Durant ce répit, les humains ont reconstruit leurs mondes (les Douze Colonies), créant de nouveaux vaisseaux et vivant désormais dans une certaine insouciance du passé. Le vieux battlestar Galactica, qui a rendu de fiers services lors de la première guerre contre les Cylons, est sur le point d'être démilitarisé et transformé en musée.
C'est le moment que choisissent les Cylons pour réapparaître, dotés de nouvelles technologies qui leur permettent de ravager à nouveau les douze colonies humaines. Protégé des virus informatiques ennemis par leur obsolescence, seul l'antique Galactica parvient à résister à l'attaque et devient ainsi l'unique escorte militaire d'une flotte spatiale hétéroclite regroupant les derniers survivants de l'humanité. Afin de se donner un nouvel espoir, la flotte de réfugiés part alors en quête d'une mythique treizième colonie qui porterait le nom de « Terre » tandis que les cylons se lancent à leur poursuite, déterminés à les exterminer.

Alors que Laura Roseline, la secrétaire d'état à l'éducation, se trouve chez son médecin qui lui apprend qu'elle est atteinte d'un cancer, un vaisseau de type Firefly passe dans le ciel.